L’obiettivo generale del progetto DECISION è quello di ottimizzare e personalizzare il trattamento per ogni paziente cirrotico sulla base del suo genere, assetto genetico individuale e storia medica personale. Così facendo, confidiamo di ridurre il tasso di mortalità attualmente troppo elevato tra i pazienti con cirrosi che vengono ricoverati in ospedale, quando il loro organismo non riesce più a compensare la perdita di funzionalità epatica (scompenso acuto di malattia). Il fatto che i pazienti con scompenso acuto di cirrosi rispondano in modo così diverso ai trattamenti standard rappresenta una grande sfida per la medicina personalizzata. Per affrontare questa sfida, servono diverse fasi che condurranno allo step finale, la sperimentazione clinica.
Fase 1 – Comprensione meccanicistica e sistemica più approfondita della malattia e della risposta al trattamento
Al fine di identificare la terapia combinatoriale ottimale, dobbiamo innanzitutto comprendere meglio la malattia in modo olistico e sistemico. Per raggiungere questo obiettivo, gli analisti esperti del work package 3 (WP3) combineranno tutti i dati, sia quelli già esistenti sia quelli di nuova acquisizione dai work packages 1 e 2 (WP1-2), all’interno di un quadro di “medicina sistemica”, focalizzata su una migliore comprensione meccanicistica sia della malattia che delle cause che sottendono le differenze individuali nella risposta al trattamento. Questo approccio olistico ed integrato verrà inoltre adottato per sviluppare nuovi test prognostici e di risposta e per identificare nuove terapie di combinazione per specifici gruppi di pazienti, sulla base del genere o storia clinica o assetto genetico.
Fase 2 – Studi preclinici per convalidare le migliori terapie combinatoriali e per sviluppare test prognostici e di risposta accurati ed affidabili
Una volta che le migliori potenziali terapie combinatoriali siano state identificate a livello teorico dal work package 3 (WP3), esse devono innanzitutto essere convalidate in modelli animali di cirrosi scompensata e di insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF). Inoltre, il test sui biomarcatori focalizzato a prevedere con precisione se un paziente con scompenso acuto beneficerà o meno della terapia standard (test prognostico) deve essere ottimizzato in laboratorio. Lo stesso deve accadere per il test sul biomarcatore che sarà usato in seguito nella pratica clinica per prevedere in modo affidabile se un paziente beneficerà o meno della nuova terapia combinatoriale (test di risposta). Tutti questi compiti saranno completati dal team di ricerca preclinica del work package 4 (WP4).
Fase 3 – Testare la nuova terapia combinatoriale più promettente su pazienti reali nella pratica clinica
Il pezzo finale e più importante del puzzle – dal punto di vista del paziente con cirrosi – è la verifica sul campo in uno studio clinico controllato randomizzato di fase II (“proof of concept”). Lo studio sarà strettamente supervisionato dai clinici e ricercatori del work package 5 (WP5) i quali arruoleranno pazienti ricoverati in ospedale per uno scompenso acuto di malattia. Il primo obiettivo sarà, come sempre, quello di fornire la migliore assistenza medica possibile per ogni paziente. Il secondo obiettivo sarà valutare la terapia combinatoriale più promettente. Il terzo obiettivo sarà valutare, in un contesto reale, l’accuratezza, la fattibilità e la precisione dei due test con biomarcatori appositamente sviluppati per prevedere (1) quali pazienti con cirrosi scompensata hanno una prognosi peggiore dopo la terapia standard (test prognostico) e (2) quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da una nuova terapia combinatoriale personalizzata (test di risposta).
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